1月中旬，合成生物学企业蓝晶微生物宣布完成B系列15亿元融资，刷新国内一级市场同赛道企业的融资记录。公司成立于2016年，也曾一度坎坷，当前进入了快车道。
蓝晶微生物主要产品管线包括生物可降解材料PHA（聚羟基脂肪酸酯）、再生医学材料、美妆新功能成分、新型食品添加剂等。目前，年产能2.5万吨的PHA制造工厂正在江苏盐城施工建设。1月19日，蓝晶与四环医药（00460.HK）旗下渼颜空间签署协议，将成立合资公司开发PHA微球等再生医学材料。
2021年前三季度，全球合成生物学一级市场企业的融资总金额高达61亿美元，其中医疗健康应用方向的景气度最高（Synbiobeta数据）。碳中和的背景之下，能源、化工方向的合成生物学企业也备受资本青睐。
在从实验室走向规模化量产的转折之际，蓝晶微生物两位联合创始人张浩千博士、李腾博士接受了36氪的专访，讲述了蓝晶微生物“细胞工厂”的工艺放大和自动化数据化平台的搭建过程，及后续的商业规划。
从实验室走向生产线，“细胞工厂”的工艺放大
成立第一天起，蓝晶就想做PHA，所以张浩千、李腾给公司起名“Bluepha”。在合成生物学的诸多应用中，PHA是一个特殊的品类，相较于高值医用耗材、美妆成分原料等，PHA单价不高，但体量足够大。
美国一家公司的PHA吸管在海水中的降解过程
所以，PHA从实验室走向工厂的过程中，对成本、生产体量、减碳环保的要求都很高，“这是技术、资本双重密集的一个行业。”李腾告诉36氪。
开发PHA大致分为三步：改造出好的菌种，通过小规模测试放大工艺，建设工厂稳定生产。看似简单，实则每一步都可能遇到无数“深坑”。
通过生物技术合成一种高分子材料，就像是在细胞里编程，设计原本不存在的基因代码、编写基因程序，以此来“造物”。针对PHA，需要考虑用以合成的三要素：底盘细胞、碳源（原料）、代谢通路。简单理解，要通过基因编辑等手段，令底盘细胞能够生长得更快，且能高效“吃掉”碳源，令细胞中的PHA“由瘦变胖”，提高碳源转化为PHA的效率。
“一个菌种，在实验室的测试环境中表现好，不代表在工业化水平下也能表现出色。”李腾向36氪表示。
在PHA扩产过程中，蓝晶也曾调整过技术路线，目前选择以油脂为碳源的菌种，生成乙酰辅酶A（PHA的前体）的成本可以减半，且乙酰辅酶A可以进入多种代谢通路、生成更多具有经济价值的产物。“蓝晶的核心技术就是合成生物学，改造菌种、‘驯服微生物’是我们的看家本领，也是PHA稳定量产的前提。”
完成上一步后，需要解决细胞培养工艺过程中，普遍存在的“scale-down”难题。从实验室的培养皿、到万吨生产体量的工厂，发酵罐体积变化带来的不只是反应容器的改变，也意味着局部代谢物积累、流场环境等发生变化。
“研发时，不可能在10万升的水平下进行工艺测试，而是通过几升的小试、几百升的中试，来建立数据模型，进行高通量的菌株筛选，并预测菌株在10万升水平下的生理性能。”
李腾讲道，微生物生长有一定的随机性，细微的改变就可能让产品性能产生巨大的差异，所以蓝晶花了大量的精力，去解决工艺稳定性的问题。解决思路是“提高研发和生产过程的标准化、自动化程度”。
自动化数据化生物平台：为何做、怎么做、效果怎么样
一个新技术从零开始研发，到产品落地、商业成功，创新链条非常漫长。
“研发试错和产品迭代期间，会积累大量的过程数据和工程经验，这些数据资产非常宝贵，我们可以复用、指导新品研发。”张浩千表示，越靠近生产制造、销售下游，数据采集和公开越充分。但在新材料或药物的研发上游，还存在巨大的未开发红利。
一说起生物实验室，你可能会想到：几位穿着白色实验服的科学家，坐在实验台前，手上操作着显微镜、培养皿、滴管等。
在张浩千看来，纯手工的生物技术研发形态，存在巨大缺陷。“这其实是个手艺活，经验丰富的老师傅和新手，做出来的实验数据肯定不一样，即便他们用同样的设备、看同样的protocol（操作指南）。研发和工艺放大过程中，很忌讳这种‘手艺差别’。”
除了实验过程中的“工差”，还有数据采集的非结构化。当前，国内很多一流的生物实验室，仍习惯性地采用手抄实验数据、录入Excel的方式。除了效率比较低，同一实验室的不同科学家写实验记录的习惯也有很大差异，这样一来，数据就是非标准、非结构化的，难以开发复用。
为了沉淀结构化的过程数据，蓝晶团队对研发平台做了数据化、自动化的改造。“举个例子，我们给机器装了多个传感器，收集力学、化学、物理化学等20余个维度的数据。”张浩千向36氪讲道，改造之后，蓝晶所有的结构化数据可实时上传到云平台。
现阶段合成生物学研发过程中，基因测序、基因编辑和DNA合成的成本已经很低。面对复杂的生物设计，关键在于谁能够以更高通量、在尽量短的时间内筛选出合理的基因编辑方案，提高产品的研发速率，降低研发成本。
天然生物的一切设计来源于自然的进化筛选，很多时候人们并不知道它背后的筛选逻辑和工作机理，这也是生物的复杂性所在。“我们知道，同一基因编辑工具，在不同微生物里面，表现差异非常大；同一基因编辑工具，在同一微生物里面进行不同的操作，如删除、插入、改变时，表现的差异也很大。这种不易预测性，更需要积累大量的数据来总结规律、指导研发。”
基于这一自动化、数据化平台，蓝晶将中试周期实现大幅压缩。过去一年，公司和多个B端客户合作开发了50余种分子材料的新结构、新合成路线及加工方法。
按照杜邦的经验，一种新材料从研发到上市，大约需要10亿美元、20年时间；但借助合成生物学的力量，预计可将周期和投入压缩到5000万美元、5年时间的水平。张浩千表示，这也是合成生物学近几年火热的原因之一。
当被问及蓝晶合成生物学研发平台的“智能化”时，他坦诚回应“现在还不敢妄谈实现了智能化，因为我们积累的结构化数据还不够多，而整个生物技术领域缺的就是结构化数据。接下来三年，团队会把数据基础打牢，这样才能够充分部署机器学习等技术，否则就是空谈。”
商业化：offer低碳减排的解决方案
今年1月1日，蓝晶的PHA产业化项目在江苏盐城落地，所在园区主要采用风电等清洁能源。该产线规划总产能为2.5万吨，预计2022年四季度开始投产。
从lab（实验室）到fab（fabrication，制造），李腾认为这对蓝晶来说意义重大，一来代表着PHA产品可以大规模放量，产业化标杆项目将完成商业闭环；二来公司的团队、经验等组织能力，从研发拓展到生产，“这个工厂我们称为Fab1，未来会有更多工厂在全国乃至全球范围落地。”
完成15亿元B轮融资后，蓝晶提出“T型”战略，“纵向做大PHA这一基本盘、并落地其他管线，横向完善合成生物学研发平台。我们的核心能力有两个，一是研发创新，二是PHA这个产品我们从头做到尾，有全链条的产品开发能力。”
如何理解“平台化”？张浩千告诉36氪，对于新管线，主要采取和业内头部企业合作研发的方式，通过技术和生产经验赋能价值链上下游的合作伙伴，而非总想着替代或颠覆。
“像我们做再生医学材料、美妆新功能成分以及工程益生菌等，都是和其他公司合作。具体方式上，可以和上市公司建立合资公司；初创企业的话，我们可以提供平台技术支撑。至于利益分配方案，生物医药领域里有非常多的付费模式和案例，包括按里程碑付费、地区权益付费等，都可以参考。”
至于接下来的商业化目标，他表示，希望三年后，蓝晶至少每年可以供应2.5万吨的PHA。基本上，企业每使用1kg的PHA，相比传统聚乙烯等材料，可以减少2kg的二氧化碳排放。粗略估计，2.5万吨的PHA将帮助使用者减排5万吨二氧化碳。
据了解，当前PHA在市场上处于供不应求的状态，价格约是传统石油塑料的8倍左右；大规模生产后，售价可能与PLA（聚乳酸，需堆肥降解）持平。随着市场参与者增多，PHA作为大宗商品的价格大概率会降低。
对此，张浩千认为，定价策略、利润平衡点等问题很重要，但不够本质。“最本质的在于蓝晶能offer给客户什么，我们认为不只是一种可降解的、性能好的材料，而是一个帮助企业降低碳排放的解决方案。”他讲道，环保本身具有很强的价值观和品牌属性，在“碳中和”背景下，中国合成生物学企业有可能走出去，参与新的行业标准制定，上游输出原材料、下游塑造品牌，占据“微笑曲线”高毛利的两端。
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