脑死亡：临床综述
重症行者翻译组 王博 译
摘要
脑死亡，根据神经学标准通常也被称为死亡，几十年来一直被认为是死亡的法律定义。它的决定涉及许多考虑因素和微妙之处。在这篇综述中，我们讨论了脑死亡的哲学和历史，临床诊断和特殊考虑。我们讨论了脑死亡检查的主要临床组成部分的表现：昏迷评估、颅神经、运动测试和呼吸暂停测试。我们还讨论了常见的辅助测试，包括优点和缺点。特别讨论了体外膜肺氧合，目标温度管理，以及确定脑死亡的儿科人群。最后，我们讨论了该领域存在的争议和未来的发展方向。
关键词：脑死亡、神经系统标准死亡、脑干死亡、ECMO、目标温度管理、儿科
脑死亡的历史
在20世纪50年代之前，死亡的概念围绕着心肺功能的停止。在呼吸和循环丧失之后，大脑功能自然就会停止，事实上，大脑活动的丧失被认为是死亡的一个重要组成部分。
在随后的几年里，包括心肺复苏（CPR）和正压通气（PPV）在内的先进活体支持措施的发展，使这种相互依赖性和对死亡的传统定义受到了质疑。1959年，Mollaret和Goulon首次将脑死亡/神经系统标准死亡（BD/DNC）的概念理论化为“le coma dépassé”，他们描述了一名无脑干反射或脑电图（EEG）活动的呼吸暂停、昏迷患者。神经学专家开始假定神经功能与心肺功能同等或更重要，并开始从神经学角度定义死亡，独立于其他基本器官功能。1968年，哈佛大学的一组教师提出了第一个临床定义，即哈佛脑死亡标准，包括临床和脑电图标准。1980年，《统一死亡判定法》(Uniform Determination of Death Act)为美国的神经病学死亡判定建立了法律基础，1995年(2010年修订)美国神经病学学会(AAN)关于BD/DNC判定的成人指南被提出。1987年，美国儿科学会(American Academy of Pediatrics)儿童脑死亡问题工作组发布了针对儿科人群的指南，并于2011年更新。
脑死亡是什么意思？
首先，“脑死亡”一词的真正含义是什么？通过探索这一想法的演变和争议，或许可以更好地理解这一点。事实上，这一领域的一个主要争论涉及脑死亡的术语，有时也称为“全脑死亡”或“脑干死亡”。为了促进非专业人士、科学家和法律权力机构的广泛理解，大多数专家主张使用BD/DNC一词。用神经学标准来诊断脑死亡的支持者认为，身体不仅仅是各部分的总和，死亡就等于失去了整个人。例如，大多数人不认为失去一个肾、胳膊或腿会导致死亡，而是认为存在一个更高层次的人格或意识概念，大脑是这一概念的主要缔造者。此外，尽管许多人体器官系统的功能可以人工支持，但大脑是控制包括心肺支持在内的重要身体功能的主要控制系统，当大脑停止功能时，这些重要的功能也将最终停止。在实践中，BD/DNC的诊断对于器官移植，尤其是心脏移植至关重要，因为在美国，脑死亡供体是唯一被接受的心脏移植来源。然而，重要的是，宣布BD/DNC是一项重要且独立的医疗诊断，应独立于器官移植的需要。
BD/DNC概念的历史批评者提出了许多观点，声称脑死亡是一种法律构造，其唯一目的是允许器官捐赠，或者一些被宣布为脑死亡的个人可以继续以与死亡不一致的方式生存和运作。一些人还认为，如果有证据表明存在持续的神经功能，例如大脑中看起来未受损的小区域，或者毁灭性脑损伤后神经内分泌功能持续存在，则不能宣布脑死亡。
根据神经学标准对死亡的定义
BD/DNC的三个概念中有两个是公认的主流概念。第一个也是最被广泛接受的提法是“全脑”，该提法认为，脑死亡等同于对大脑所有主要结构的灾难性伤害，包括半球、间脑、脑干和小脑。因此，在最终宣布BD/DNC之前，应对整个大脑的完整性和永久性损伤确认。这一概念是最初哈佛脑死亡标准的基础，是美国和其他大多数国家官方倡导的国际脑死亡协议，也是世界脑死亡项目倡导的概念，一组领先的研究人员和国际专业协会，旨在就BD/DNC的确定，制定统一的国际建议和全球一致性。应该注意的是，这种概念在传统上并不需要丧失神经内分泌功能。
第二个概念指的是“脑干死亡”，这是在英国和其他一些国家公认的概念，认为仅仅破坏脑干就等同于一个人的死亡，因为脑干部分占据了意识中心，以及重要的心脏和呼吸中心。基于这一思路，从逻辑上讲，在严重原发性幕下脑损伤的情况下，大脑其他区域的损伤与BD/DNC的诊断无关。
第三个不那么传统的脑死亡概念是“高级脑”，它假设只有高级脑的破坏，包括皮层和双侧脑半球，是诊断BD/DNC所必需的，因为这些区域对认知能力至关重要。然而，仅丧失较高脑功能的患者仍能维持呼吸能力，这与传统的BD/DNC判定标准不一致，传统的BD/DNC判定标准依赖于建立呼吸暂停作为临床BD/DNC评估的重要组成部分。
临床上，“全脑”和“脑干”死亡形式之间的区别似乎无关紧要，这意味着在任何机制造成的大多数毁灭性脑损伤中，脑干的不可逆损伤都是通过幕上损伤后的向下疝发生的。因此，在大多数情况下，整个大脑都可能受到损伤。此外，传统的BD/DNC诊断仍将依赖于确定损伤原因、排除混杂情况和可逆原因、是否存在昏迷、脑干反射消失和呼吸暂停。主要是幕下病变，如基底动脉梗死、原发性脑干出血或脑干脑炎，在所有脑死亡评估中占少数，在最近的一项研究中估计为<2%。然而，在这些情况下，大脑半球可能相对保留，尽管传统的意识通路可能在一定程度上被破坏，但一些上升束可能保持完整，隐蔽意识理论上可能存在。在这些情况下，关于意识或有意义的高阶功能的可能性、结论性陈述应该被保留，因为这在原发性幕下病变的背景下没有得到很好的研究。
关于在宣布BD/DNC之前建立灾难性脑损伤的神经成像的重要性，参见图1中的成像示例。简而言之，这名患者在心脏骤停后被送往急诊室，可能是由于急性冠状动脉缺血综合征。在实现持续自主循环恢复之前，进行了30分钟以上的高级心脏生命支持（ACLS）。最初的神经学检查显示，一名昏迷患者瞳孔扩张固定，失去所有脑干反射。没有使用镇静药物。到达时的初始计算机断层扫描（CT）成像与弥漫性缺氧性脑损伤相一致，但保留了大脑和脑干结构，无疝。大约36小时后，患者的临床症状没有改善，要求进行另一次脑部CT扫描。这一次，它显示了双椎板突出的弥漫性脑水肿的实质性进展。此时，神经影像学可以完全解释患者的临床状态，最终宣布BD/DNC。
图1 灾难性脑损伤的影像学特征。一名因心脏骤停导致缺氧性脑损伤的患者的选择性计算机断层扫描（CT）图像。初始停搏后不到2小时获得的首次非对比CT图像（A）显示大脑皮层的灰质-白质分化早期消失。36小时后的随访研究（B和C）显示灰白质分化消失的进展，包括脑干可视化，脑水肿增加，脑沟和脑室扩张，基底池扩张（箭头）
BD/DNC判定中的临床检查
BD/DNC的临床测定是详细的，甚至对经验丰富的重症监护工作者和神经科医生来说也是令人望而生畏的。正确的诊断至关重要，最低临床标准和检查涉及许多步骤。然而，通过适当的培训和准备，包括使用检查表，可以持续取得成功。有关有用的清单，请参阅2010年美国神经病学学会关于确定成人BD/DNC的更新，或世界脑死亡项目（World Brain Death Project，附录15）最近发布的详细清单。
先决条件和干扰因素
最重要的是要确保脑损伤的病因、病史、检查和神经影像学都符合不可逆的全脑灾难性损伤。它包括排除可能导致BD/DNC错判的混杂变量，而实际上并非如此。潜在的混杂因素是巨大的，可以将其归类，如临床疾病状态（脱髓鞘性多神经病、肉毒杆菌中毒）、血流动力学和体温、代谢紊乱、毒性、镇静作用和其他药物作用。对潜在混淆因素的广泛描述超出了本文的范围，在其他地方已经描述过了。
应该注意的是，药物，即使是传统上不被认为是镇静剂的药物，也可能导致昏迷状态或脑干反射消失，尤其是在其他系统性损伤的情况下。应了解每种相关药物的半衰期，建议在进行临床脑死亡评估之前等待其充分清除。半衰期的最小数量应至少为五个。还应注意的是，肝损伤、肾损伤、年龄、肥胖或体温过低可能会延迟物质清除数小时或更长时间。对于某些药物，可以很容易地采集到可测量的血药浓度，但对于其他药物则不然。不幸的是，要达到的血压和温度参数在世界范围内没有标准化，但对成年人的保守建议是，在进行临床试验之前，收缩压>100 mmHg，温度>36°C，这与当前的美国神经病学学会指南一致。这些标准可以通过使用血管升压药支持或加温装置等处置得到满足。
确立一个坚定的，不可逆转的标准
一旦确定了上述标准，就必须证明脑损伤是不可逆转的，这意味着功能丧失是完全的并且随着时间的推移是恒定的。应利用观察期，各司法辖区的标准化时间尚未统一。然而，在有或没有TTM的心脏骤停后复苏的情况下，建议至少24小时的等待期，因为脑干功能可能会延迟恢复。一般来说，如果对这种情况的不可逆性有任何不确定性，建议进一步观察以排除任何疑问。
临床试验：脑干反射
在确定对最大刺激完全无反应的昏迷状态后，BD/DNC的确认包括对脑干反射丧失的评估，如下所示：瞳孔反应丧失、角膜、眼脑、前庭、呕吐和咳嗽反射丧失、面部对伤害性刺激缺乏运动，以及刺激四肢无大脑介导的运动。每项临床试验的执行都需要注意适当的技术和经验。关于每个测试的性能，可以在下面找到注意事项。一般建议，如果存在妨碍脑干反射试验的情况，例如严重的面部创伤或肿胀，应进行辅助试验。唯一的例外是眼头测试（OCR），如果存在颈椎完整性问题，例如创伤或韧带不稳定的可能性，可以省略；但是，除非有禁忌症，否则必须进行眼前庭（OVR）或“冷热”测试。
临床要点：瞳孔光反射
传统上，瞳孔光反射可以通过使用手电和肉眼获得。然而，强烈建议使用放大镜或瞳孔测定计。定量瞳孔测量法提供了关于瞳孔大小和收缩速度的定量、标准化信息，比主观测量更可靠，并已显示出在心脏骤停后昏迷患者和接受静脉-动脉体外膜氧治疗（VA-ECMO）的患者中作为预后工具的实用性，然而它还没有被证实用于脑死亡，不应该单独使用。通常情况下，瞳孔应为中等大小和中等位置，尽管与BD/DNC一致的确切瞳孔直径尚不清楚，较小的瞳孔也可能一致，这取决于神经损伤最大的部位。然而，非常小的瞳孔（<2毫米）应提醒从业者注意可能的混杂因素，例如阿片类中毒或孤立性脑干损伤。
临床要点：角膜反射
应该通过触摸棒上的棉签（例如Q-tip）到虹膜的外边缘，施加足够的压力来按压眼球来进行确定的角膜反射测试。尝试使用睫毛刺激或一滴无菌生理盐水可用作筛查工具，但不能单独确定或足以排除反射的存在。应注意不要损坏角膜。在没有反射的情况下，看不到眼睑运动。
临床要点：眼脑反射（OCR）
头部水平移动到两侧。在没有反射的情况下，眼睛没有相对于头部的运动。如果需要，OCR也可以垂直测试。如果没有排除脊髓损伤或颈椎不稳，则不应进行该试验。
临床要点：眼前庭反射（OVR）
将头部抬高至30度并确保通往完整鼓膜的通道畅通后，用连接导管的注射器向耳道内注入冰水60秒。如果没有OVR，则眼睛不会移动。在脑干完整的昏迷患者中，眼睛会偏向冲洗过的耳朵，眼球震颤会向相反方向跳动。5分钟后，考虑到受试耳朵内淋巴温度的重新平衡，测试对侧耳朵。如果存在严重的颅底创伤，应避免进行OVR测试，因为它可能会影响反射反应，或可能会物理性破坏耳道或鼓膜。严重的眼眶创伤可能影响眼球的自由活动范围，并可能妨碍OVR或角膜反射测试的成功，需要进行辅助测试。
临床要点：呕吐和咳嗽反射
使用抽吸导管或压舌器，双侧刺激咽后壁。为了测试咳嗽反射，通常使用连接到气管导管装置的深部气管内抽吸导管刺激隆突附近的气管。对两种测试均无反应与BD/DNC一致。值得注意的是，膈神经是咳嗽反射参考的一部分，因此如果担心高位颈部损伤，可能会消除这种反射，应该进行辅助检查。
临床要点：运动测验
对以下部位施加深度压力：颞下颌关节水平的髁突、眶上切迹、胸骨切迹，以及四肢的近端和远端。这些措施不会引发由脊柱介导的运动。区分脊髓和大脑介导的运动通常是很有挑战性的，需要有经验的从业者。如果结果仍然不清楚，则需要进行辅助测试。对所有脊髓介导运动的深入回顾超出了本综述的范围，但可以在这里找到（参考文献6）。出现频率较高的例子包括三屈、去脑样（伸展）运动、巴宾斯基征和肌束震颤。严重神经肌肉疾病或面部创伤的需要辅助测试，因为这些情况可能掩盖运动反应。
临床试验：呼吸暂停
呼吸暂停测试的目的是产生二氧化碳的累积，最大限度地刺激髓质呼吸中枢，最终由随后的脑脊液（CSF）的酸性pH值引发。在测试之前，须满足必要条件，包括确保没有明显的自发呼吸，正常血压（成人收缩压≥100mmHg或平均动脉压≥60），正常体温（≥36°C），无缺氧和低碳酸血症。在严重脑损伤患者中，满足先决条件可能具有挑战性，一项研究发现这些条件排除了高达7%的患者的呼吸暂停测试。
在进行呼吸暂停测试之前，确保患者的呼吸频率没有超过设定的呼吸机频率。应该意识到呼吸机可能由非呼吸运动或呼吸机因素自动触发，例如管道中的冷凝水或气管内管泄漏。根据每个患者的病情，应考虑使用包括静脉输液、血管加压药和加热装置在内的现有治疗方案。还强烈鼓励使用动脉置管以确保容易获得动脉血气和连续有创血压测量值。典型的程序包括在监测自发呼吸迹象的同时断开呼吸机。在测试期间，应暴露患者的胸部和腹部以评估是否有任何呼吸。在测试之前，应调整呼吸机设置，使PaCO2介于35-45 mmHg或4.7–6.0 kPa之间（正常或轻度高碳酸血症）。然后将患者用100%氧气预氧合10-15分钟，目标PaO2>200mmHg。在呼吸暂停测试期间通过将导管穿过气管导管插入隆突水平确保足够的氧合，以4-6L/min的速度输送氧气，这在整个测试期间持续进行。应注意确保导管的直径小于气管导管内腔的70%，以免无意中引起气压伤。如果没有自主呼吸，则在8至10分钟后测量ABG，并且如果PaCO2升高至≥60 mmHg，则认为呼吸暂停试验阳性。慢性二氧化碳潴留（如慢性阻塞性肺病）的患者应谨慎，二氧化碳目标可能需要根据基线水平进行调整；在这种情况下，目标PaCO2应至少高于已知的升高基线值20毫米汞柱（以及≥60毫米汞柱）。如果未达到CO2目标，则可以继续测试5分钟，或者可以重复更长时间。如果由于心脏或肺部不稳定而根本无法尝试呼吸暂停测试，或者由于测试期间不稳定而中止，则应进行辅助测试。
由于呼吸暂停测试具有血液动力学或肺部损害的一些固有风险，因此通常作为最后的临床测试进行。潜在的并发症包括低血压、低氧血症、心律失常、气压伤或心脏骤停。因此，有经验的从业者以及适当的药物应该在床边监测和治疗潜在的并发症。因并发症流产的呼吸暂停测试估计范围为病例总数的1.6-4.8%。
检查次数
不同国家和管辖区的检查数量、检查执行者和检查时间间隔是不同的，但典型的BD/DNC测试包括1到3个检查。在美国，成年人目前只需要进行一项检查。在一些国家，BD/DNC必须由两名医生进行，而在另一些国家，需要由两名不同的医生进行两次单独的检查。如果需要进行两项检查，我们建议不要等待，建议成年人只进行一项呼吸暂停检查。
辅助测试
适应症
BD/DNC诊断的主要依据是上述标准，即：明确的、不可逆转的脑损伤原因，排除混杂因素，持续昏迷，脑干反射的临床评估和呼吸暂停测试。如果可以根据临床标准确定患者BD/DNC，则不需要辅助测试。Tat说，由于无法完成临床测试，无法排除混杂因素或对特定测试的解释不明确等因素，无数情况最终可能导致医生对诊断产生怀疑。在这种情况下，建议进行辅助测试。实际上，最初提出哈佛大学脑死亡标准时，每次评估都建议使用脑电图。到目前为止，一些国家仍然需要使用辅助测试。虽然大多数国家和专业协会不建议这样做，但辅助测试仍然是BD/DNC评估中常用且依赖的工具。即使在明确需要辅助检查的情况下，临床检查仍应尽可能全面地完成，并且在此检查期间的任何生命迹象都将排除辅助检查，因为患者显然不是BD/DNC。
通常，有用的辅助测试可以被认为具有理想生物标志物的特征：它应该是非侵入性的，易于测量的，廉价的，产生快速结果，具有高灵敏度和特异性，并且应该有助于预后。特别是辅助测试不应该出现可能导致BD/DNC诊断不适当的假阳性，也不应该受到镇静效应等混杂因素的影响。然而，迄今为止没有任何辅助测试满足所有这些标准，并且必须根据每个临床病例的独特情况，逐案考虑每种标准的风险和益处。下面我们回顾一下最常用的辅助测试，并就每种测试的使用提出一般建议。有关推荐的辅助测试的简要说明，请参阅表1，所有测试均基于脑血流量。
数字减影血管造影术(DSA)
DSA被认为是辅助测试的金标准，报告具有100%的灵敏度和特异性。4支血管颅内血管造影时，血管进入颅底水平对比不足，颅外循环完整，表明脑灌注不足，并在其他一致的临床检查中建立BD/DNC诊断。与包括CT血管造影（CTA），磁共振血管造影（MRA）和经颅多普勒（TCD）在内的其他血流辅助检查类似，当存在诸如EVD或颅骨切除术等减压手术时，血流动力学受到影响并可能使解释复杂化。DSA的进一步限制和并发症包括时间、转移到血管造影室、对技术技能的需求、血管痉挛的风险和造影剂肾病。
单光子发射计算机断层扫描（SPECT）
作为一项放射性核素研究，SPECT涉及将放射性示踪剂（通常为锝99化合物）引入外周循环，并且在亲脂性锝基化合物的作用下，通过血脑屏障扩散，摄入大脑并代谢分解。也可以使用类似的疏水性化合物，但由于它们仍存在于血管内并且与脑实质的代谢活性无关，因此不是优选的。然后通过层析处理将图像转换成SPECT图像。虽然这种方式通常需要转移到放射科或核医学部门，但它仍然被认为比DSA资源和耗时更少，具有同样高的灵敏度和特异性。SPECT越来越受欢迎，被认为是类似于DSA的参考标准。一个主要限制包括后颅窝的可视化可能不足，这可能导致假阳性结果，这种现象随着层析处理而改善。
经颅多普勒（TCD）
TCD提供了一种有吸引力的辅助测试工具，因为它在床边整体易于使用，费用低廉，并且可以显示后循环。通常，需要进行2次单独的检查，前后间隔至少30分钟。它涉及使用声学颞骨窗分析前循环，但也需要评估后循环以用于评估BD/DNC时。TCD检测到的血流模式被视为收缩期尖峰，舒张期血流逆转，提示颈动脉下阻塞或后循环阻塞，双相或振荡流速表明颈动脉终末阻塞。使用TCD的限制包括依赖于骨窗，因为TCD自然受限于大约10%的窗口不足的人群。没有波形，不足以做出诊断。在这种情况下可以使用其他窗口，如经眼眶和经颈，但效果不是很好。确诊也取决于技术专长， 虽然可能不如DSA或SPECT。
计算机断层血管造影术（CTA）
考虑到CTA的易用性、速度和广泛可用性，人们对在辅助测试中使用CTA非常积极，但数据有限，目前不建议将其用作辅助测试。尽管CTA已被一些国家推荐，但目前在美国不建议将其作为辅助研究。一般概念包括在特定时间段（通常为25-40秒）后（包括大脑前动脉（ACA）的A3段、大脑中动脉（MCA）的M4段）外周（静脉，而不是利用动脉的DSA）注射碘化造影剂，并评估远端脑血管的血流量，P2大脑后动脉（PCA）、基底动脉、有时还有大脑内静脉和大脑大静脉（Galen）的分支，具体取决于所使用的特定方法。颅内循环无血流而颅外颈动脉循环持续与BD/DNC相一致。
CTA解释中的一个主要问题是所谓的“淤滞模糊”，即最初受到颅内压阻碍的血管造影剂混浊，然后在没有实际灌注的情况下，在远端血管中观察到。目前尚不完全了解淤滞现象，但认为其与对比时间和颅内血管长度有关。关于最佳对比时间和有意义灌注的测量，出现了进一步的问题。图像判读通常是困难的，因为确定特定的脑血管很难产生准确、可靠的结果。在这方面，CTA的使用还没有达成一致的技术协议，需要进一步的研究和共识，才能将其推荐为辅助测试。
磁共振成像（MRI）和血管造影（MRA）
与CTA类似，MRI/MRA在辅助检查方面显示出良好的前景；然而，它与其他基于血流的研究（如CTA）存在类似的缺陷，也不建议用于BD/DNC的诊断。与CT不同的是，MRI对神经损伤的程度显示了更高的分辨率和细节，并对以前可能不清楚的可能原因有了更多的了解，尽管它没有作为辅助测试发挥特别的作用。与CTA类似，MRA也存在淤滞的缺陷，需要有颈外动脉血流的证据来诊断BD/DNC，在降低颅内血管压力的手术中，如开颅手术，可能很难解释。与CTA相比，MRA虽然广泛可用，但其缺点是时间长、费用高、金属植入物的禁忌症以及对肾源性系统性纤维化的可能。
脑电图（EEG）和诱发电位（EP）
与上述依赖血流可视化的研究相反，EEG具有检测电活动的能力，并且作为最早的一般神经测试之一，它长期以来一直被用于加强判断BD/DNC的临床测定。不过，EEG在旨在检测隐蔽意识等细微有意义的残余大脑活动，而不是排除存在有意义的大脑功能的情况下，可能更有价值。因此，除非当地法律或协议另有要求，否则不建议将脑电图作为成年人的辅助测试。在BD/DNC的评估中，EEG仅能可靠地检测皮质活动，且缺乏评估后颅窝/脑干的能力，这限制了EEG的评估。一般来说，尤其是在ICU环境中，解释受到许多干扰的限制，从而导致潜在的假阴性，在包括TTM或镇静在内的许多临床场景中，EEG活动可能会被人为抑制，从而导致假阳性。
最近在侵入性神经监测方面的进展，包括使用硬膜下或脑实质内电极的连续皮质电成像，揭示了EEG的价值，而不是辅助测试，而是帮助理解最终导致脑死亡的电生理标记。传统头皮脑电图上的脑电沉默是BD/DNC的粗略标记，需要进一步的神经生理学标记来阐明导致不可逆全脑损伤的毒性系列事件的确切时间。末端扩散去极化或去极化波标志着神经元启动导致死亡的毒性生理级联反应的承点，已在动物中得到广泛研究。最近，通过放置硬膜下和脑实质内电极，对9例灾难性脑损伤患者进行了观察研究，首次证明了这一点。与动物模型类似，本研究证明了循环停止后的一系列事件，首先是脑组织氧分压下降，然后是非扩散性抑制，这可能与脑氧感知有关，脑氧感知因氧分压低而关闭神经元活动。数十秒后，最终是末端扩散去极化。进一步阐明这一基本的生命临终过程可能对调整复苏过程和神经预后有价值。
EP包括视觉诱发电位（VEP）、体感诱发电位（SSEP）和/或听觉诱发电位（AEP）。EPs通常被认为是EEG的补充，因为它们能够评估整个通路的完整性，从外周刺激到皮层输出，尤其是脑干。虽然它们也依赖于熟练的从业者进行口译，但所需的时间和资源投入较少。特别是，EEG和EP研究可能有助于设置颅内减压术，如前所述，这可能会混淆基于血流的成像研究的解释。值得注意的是，每项EP研究只研究测试的特定路径（例如视觉、感官或听觉），因此没有评估其他路径的完整性。
特殊考虑事项：BD/DNC和体外膜氧合（ECMO）
在过去20年中，由于支持ECMO对死亡率有益的里程碑式试验，ECMO的使用迅速扩大。随着利用率的提高，近年来，由于ECMO回路固有的并发症以及潜在的疾病过程本身，在ECMO支持的患者中进行BD/DNC评估的次数自然也增加了。此外，考虑到静脉动脉ECMO（V-A ECMO）的使用绕过了肺和心脏回路，它的使用有效地防止了心肺功能的停止，仅需要BD/DNC作为死亡的主要判定标准。事实上，2009年发表的一项研究发现，在所有接受ECMO治疗的患者中，21%最终被宣布为BD/DNC。
一般来说，BD/DNC评估在ECMO患者中进行的方式类似。仍然建议进行呼吸暂停试验，但无论使用静脉-静脉（V-V）或V-A方法，都应考虑独特的技术方面。从业者应继续确定导致神经系统状态的原因，完成先决条件，并进行与任何危重患者相同的临床测试。有趣的是，在最近一项关于ECMO患者脑死亡的研究中，42%的患者没有接受呼吸暂停试验，尽管在大多数ECMO患者中，呼吸暂停试验仍然是安全的。
呼吸暂停测试的基本概念保持不变：预充氧、观察自发呼吸，以及测量证明动脉循环中二氧化碳的潴留。预氧合可以与非ECMO患者类似的方式进行，导管将100%的氧输送至隆突水平，可以选择使用CPAP或PEEP维持补充，同时将ECMO气体流量调节至100%FiO2。增加的步骤包括将清除流速（CO2清除率）降至0–1 L/min，以防止膜式氧合器中CO2与氧气的交换。在所有其他因素相同的情况下，允许CO2在动脉循环中蓄积。
还应注意的是，在V-A体外膜肺氧合中，由于残余自然循环允许顺行从左心室流入主动脉并与动脉插管逆行血流混合时发生”混合”现象，远端动脉测量可能与膜氧合回路测量不一致，应同时收集以避免不一致。两个点的pH和CO2水平目标应相同，建议pH<7.3，PaCO2≥60毫米汞柱。ECMO患者辅助检测的适应症以及不同类型检测的解释尚未得到很好的研究，使用TCD时应特别注意，因为它依赖于脉动流量的测量。
特殊注意事项：目标温度管理（TTM）
TTM在心脏骤停患者中的应用，特别是院外心脏骤停（OHCA），已经被研究多年。治疗的好处包括减少基础脑代谢，预防自由基形成，减少再灌注损伤和抑制神经元死亡途径。目前的指南建议在昏迷后（OHCA）的患者使用TTM，但最佳温度尚不清楚。此前，根据2002年发表的两项开创性试验，人们认为与正常体温标准治疗相比，至少中等低温（≤35°C）具有更强的神经保护和改善神经预后的功能。十一年后，第一次TTM试验显示目标温度为33°C与36°C的死亡率没有差异。这导致国际温度目标放松，在某些情况下，完全废除了TTM协议。最近TTM2试验的发表同样显示33°C和正常体温之间的生存率没有显着差异（≤37.5°C）。此外，最近的一项荟萃分析包括10项在OHCA中研究TTM的随机临床试验，同样发现针对深度、中度或亚低温可能无法改善OHCA的生存或预后。值得注意的是，在两项TTM试验中，无论治疗组如何，OHCA的平均存活率均远高于历史平均值，两组的药物干预和冷却装置使用率相似，支持密切调节温度的概念和避免发烧是至关重要的，无论目标温度。考虑到各种TTM试验中鉴于患者选择的异质性，如那些停搏时间延长或未知或不可电击复律的患者，是否可能会受益于亚低温。
尽管围绕OHCA中TTM和目标温度的普遍使用存在持续争论，但TTM的使用已扩展到其他神经系统疾病，包括脑血管疾病和创伤性脑损伤（TBI）。此外，将继续存在轻度或中度低温合理的临床情况，神经科医生和重症监护从业者应了解TTM对BD/DNC测定的影响。
治疗性低温的一些最重要的生理效应包括脑干反射减弱，药物清除减少（特别是如果伴有肝或肾损伤）以及脑电图上的假阳性脑电沉默。鉴于目标温度、药物使用和终末器官损伤的可变证据的变化，这些混杂因素对个体患者的确切影响程度尚不清楚。
因此，建议对TTM患者采用标准化方法。在TTM之后被错误地宣布脑死亡，看似恢复了一些神经功能的患者的报告显示，无论使用TTM和BD/DNC评估，从业者通常都没有密切遵循共识。就等待期而言，建议BD/DNC的评估直到完全复温后至少24小时才开始，以使现有脑干反射正常化。同样，如果使用镇静药物，建议至少等待5个半衰期在临床试验开始前（如果肝或肾功能不全则更长），并且如果可用则收集镇静药物的血清水平以确保它们至少低于治疗性。此外，特别是如果有关于前两点的问题，可以进行辅助血流研究。
特殊注意事项：儿科BD/DNC
在考虑儿科人群时，BD/DNC测定中的许多相同原则适用。然而，儿科解剖学和生理学的独特方面，以及该亚群中高质量研究的普遍缺乏导致了独特的考虑和总体上额外谨慎的方法。有关基于美国现行指南的成人与小儿脑死亡方案的详细比较，请参见表2。
确定BD/DNC的最低年龄因国家而异，妊娠36至37周不等。无论年龄大小，该人群中宣布死亡的患者要少得多，估计与成人相比为1:100。
了解儿童人群的生理差异对于理解BD/DNC测定的差异是很重要的。首先，儿童颅骨的形成需要未闭合的缝线和开放的囟门，允许脑实质移位并改变脑脊液动力学，从而使BD/DNC评估的许多方面复杂化，包括实质对颅内压升高的反应，以及作为辅助测试进行的血流量研究的解释，类似于对接受减压手术的成年患者的评估。其次，鉴于儿科患者气道小而脆弱，气管内注气有可能引起气压伤，不建议新生儿使用。当新生儿出现昏迷时，应考虑先天性代谢缺陷的存在，以及可能延迟镇静药物清除的肾或肝功能障碍的先天性或继发性原因。
在成人人群中，TTM几乎只用于心脏骤停患者，其温度目标通常被认为是亚低温（36°C），（特别是在第一次TTM试验之后），在儿科方案中，至少中度低温用于新生儿窒息，通常≤35°C。如上所述，从业者应该意识到低温对延迟清除镇静药物以及钝化脑干反射的影响。
鉴于普遍缺乏指导儿科患者管理的高质量数据，采取了保守的方法，建议进行2次检查，通常包括2次呼吸暂停检查。在某些情况下，建议在两次检查之间等待24小时，尽管可以说最重要的等待期是在任何临床决定之前，如果有任何关于病情可逆性的考虑。
辅助检查的方法与成人患者相似，通常在无法进行完整检查或无法尝试进行呼吸暂停检查时实施。适用于前面几节中描述的类似概念。一般来说，由于大多数中心缺乏技术专长，DSA很少被采用，核灌注成像（SPECT）是首选。如上所述，其他脑血流研究如CTA、MRA或TCD的解释在婴儿人群中变得更加复杂，并且尚未被验证用于BD/DNC评估。
BD/DNC决断中的争议
在脑死亡的第一个概念出现之后的几十年里，BD/DNC已经在世界大部分地区被哲学、宗教和医学法学广泛接受。然而，这个领域仍然存在许多困境，与许多医学领域不同，它跨越宗教、文化和科学领域。
也许最大的争议来源是关于世界范围内BD/DNC的可变性。在迄今为止最大规模世界协议的审查中，Lewis等人成功地与来自世界69%国家的从业者进行了沟通，发现其中61%有确定BD/DNC的协议（占世界的42%）。如上所述，大多数审查的方案都遵循全脑死亡的概念（87%），少数提到脑干死亡（14%）。此外，各国在BD/DNC的许多领域存在差异，包括先决条件、影像、临床检查的组成部分、呼吸暂停测试和辅助测试等。这些结果与先前基于世界各地从业人员调查数据的多项研究一致。即使在美国这样的国家，美国神经病学学会（AAN）在确定脑死亡方面实践参数旨在为机构提供一个明确指南，但在许多主要类别的确定中都发现了显著的变异性。最后，通常缺乏对BD/DNC评估的培训，调查表明对确定BD/DNC的诊断原理和测试以及测试结果缺乏了解。为了在脑死亡评估中保持公众和专业人员的信任并确保一致性，在全世界范围内，包括机构之间和从业者之间，尽可能标准化BD/DNC的确定，势在必行。不应该假设国家或机构协议的存在是从业者临床检查和推理细节的替代，应该努力改善评估的所有角度，包括在床边。由于当地法律、文化价值观和宗教信仰，假设BD/DNC在世界范围内以完全相同的方式确定可能是不现实的。相反，应遵守一套基于审查现有文献和专家协商一致意见的最低标准。这是最近的世界脑死亡项目的结果，该项目是一组国际专业协会和主要研究人员进行，他们制定了一套共识性建议（参见最低临床标准补充）。
总之，自20世纪50年代最初的概念提出以来，脑死亡的概念已经发展、完善，并越来越被科学界和公众所接受。随着重症监护实践，随着高级生命支持措施的发展变得越来越复杂，脑死亡评估将继续成为重症监护医学实践的重要部分，此外，还将继续存在需要解决的伦理、技术和医学法学问题。将继续需要富有同情心和胜任能力的重症医生，他们不仅要了解脑死亡评估的复杂性，而且可以向公众传达其评估结果和微妙之处。虽然根据神经学标准宣布患者死亡时需要考虑的因素很多，但可以实现舒适性和信心。
综上所述，脑死亡的概念自20世纪50年代最初提出以来，不断发展、完善，并越来越为科学界和公众所接受。急救护理的实践与发展变得越来越复杂的高级生命支持措施,脑死亡评估将继续是危重病医学的实践的重要组成部分,也将继续是不缺乏伦理、技术,和法医学的问题需要被导航。我们将继续需要富有同情心、有能力的重症监护医生，他们不仅要了解脑死亡评估的复杂性，而且要能够将评估结果和细微之处传达给普通公众。虽然在根据神经学标准宣布病人死亡时需要考虑很多因素，但舒适性和可信度是能够实现的。由于脑死亡评估的技术性和高风险性质，对受训人员进行神经学和一般重症护理方面的教育是至关重要的。我们建议优先考虑这项培训，由经验丰富的神经专科医师在住院医师项目中介导，并倡导在床边更多地使用直接观察、模拟、开发其他教育课程及开展国际合作以解决知识差距。
尽管在该领域仍存在争议和问题，但国际上关于BD/DNC宣言最佳实践的持续热烈讨论使我们感到鼓舞。我们必须继续解决世界各地在理论和实践中的不一致问题，以尽可能合理地确保BD/DNC宣言在世界范围内公平、一致和公正的。尽管考虑到文化和宗教价值观的国际差异，可能总是存在一定程度的差别，但我们提倡制定最低标准，以作为各地临床医生的基础和指南。
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