1990年,卡西利亚斯进入皇家马德里青训营,1999年,卡西利亚斯进入皇马一线队,开始了自己的职业生涯。
99/00赛季,卡西利亚斯首次随队征战欧冠,在欧冠决赛中首发登场,皇家马德里最终以3-0获得球队历史第8座冠军奖杯,卡西利亚斯成为欧冠历史上最年轻的冠军门将。
俱乐部的出色表现让卡西利亚斯得到时任国家队主教练卡马乔的青睐,2000年,年仅19岁的卡西利亚斯便入选西班牙国家队。
01/02赛季,小有名气的卡西利亚斯遭受挫折,由于状态时好时坏,高空球的问题也始终得不到改善,他被主教练博斯克按在替补席上,然而在最重要欧冠决赛中,皇马首发门将塞萨尔意外受伤下场,蛰伏一个赛季的卡西利亚斯临危受命,帮助球队夺得队史第9座欧冠奖杯。
2002年世界杯1/8决赛,西班牙对阵爱尔兰,卡西利亚斯在常规时间内力拒伊恩-哈特主罚的点球,又在点球大战中扑出两粒点球,几乎以一己之力帮助西班牙晋级。然而1/4决赛,西班牙被东道主韩国淘汰出局。
2008年欧洲杯1/4决赛,西班牙对阵意大利,卡西利亚斯表现神勇,点球大战中扑出德罗西和迪纳塔莱的点球,在与布冯的对决中取得完胜。
啃下意大利这块硬骨头后,在半决赛面对俄罗斯和决赛与德国的对话中,技术细腻、配合娴熟的西班牙没有给对手太多机会,卡西利亚斯所镇守的西班牙队大门在淘汰赛中一球未失,率领斗牛士军团时隔44年后重夺世界大赛冠军。
2010世界杯决赛,西班牙对阵荷兰,卡西利亚斯在失去重心后用脚神奇化解罗本的单刀球,这次扑救也被认为是圣卡西职业生涯的最佳扑救。
南非世界杯的西班牙队在淘汰赛阶段再次未失一球,身材并不高大的卡西利亚斯在门前筑起高墙,多次做出神奇扑救,率领西班牙队勇夺2010南非世界杯冠军。
11/12赛季,皇马以恐怖的100个积分夺冠,终结了巴塞罗那的西甲三连霸,卡西利亚斯带领球队取得队史第32座西甲冠军奖杯。
2012年欧洲杯,西班牙再次以碾压之势夺冠,完成世界大赛三连冠的伟业,自小组赛首战对阵意大利第61分钟被迪纳塔莱攻破球门后,卡西利亚斯此后连续509分钟没有失球,打破了佐夫保持的欧洲杯决赛圈历史连续不失球纪录,同时连续在三届大赛的淘汰赛中未失一球。
卡西利亚斯与穆里尼奥的矛盾成为其职业生涯的一大转折点,12/13赛季,由于在皇马与巴萨冲突后,主动找国家队队友普约尔与哈维求和,卡西引起穆帅的不满,被贬到替补席,之后又因为记者女友对皇马更衣室的爆料,卡西利亚斯与穆里尼奥的矛盾再次激化。
13/14赛季欧冠决赛,卡西利亚斯的出击失误酿成大错,戈丁的头球破门让皇马陷入绝境。拉莫斯的读秒绝平拯救了犯下致命失误的卡西利亚斯,皇马收获俱乐部历史上第10座欧冠冠军,这也是圣卡西第3次夺得欧冠冠军。
2015年夏天,皇家马德里召开新闻发布会,卡西利亚斯独自出席正式宣布离开皇马,银河战舰最后坚守者泪流满面。
离开皇马后,卡西利亚斯加盟葡超豪门波尔图,在15/16欧冠小组赛,波尔图2-1击败切尔西的比赛中,卡西利亚斯第152次在欧冠出场,超越哈维成为欧冠历史出场数第一人,并在之后不断地刷新着这个记录。
2016年欧洲杯,卡西利亚斯的首发位置被德赫亚取代,西班牙在1/8决赛中被意大利淘汰。淘汰西班牙的那只意大利队,首发门将正是卡西的老朋友——布冯。欧洲杯结束后,卡西利亚斯再未得到西班牙国家队的征召。
在18/19赛季欧冠1/4决赛被利物浦淘汰后,卡西利亚斯的欧冠出场纪录停留在181场。
2019年5月1日,卡西利亚斯在训练中突发心梗,经过治疗后脱离生命危险。