21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道 尽管在过去两年间，细胞基因治疗（CGT）先驱蓝鸟生物遭遇了从巅峰160亿美元市值到如今的3.68亿美元的噩梦，但丝毫不影响中国企业加速这一市场布局的步伐。
特别是自2022年开春，中国科创板迎来了基因治疗CDMO第一股——和元生物后，最近一段时间，细胞基因治疗市场也引得不少企业加速临床研发、生产及商业化进展。一方面，明德生物发布公告称参投君联资本，明德生物作为有限合伙人出资人民币4500万，基金将重点投资细胞基因治疗等领域；另一方面，Cytiva（思拓凡）也宣布与源健优科签署战略合作协议。双方将在细胞与基因治疗CDMO的工艺设计与开发、GMP生产线设备和耗材供应与建设等多个领域开展全方位的深入合作。
源健优科创始人及CEO何映珂在接受21世纪经济报道记者采访时表示，在临床治疗领域，细胞基因治疗肯定是会成为越来越主流的治疗方式，但当前行业发展还处于比较前期的阶段。细胞基因治疗是一个技术复杂，生产成本高，相对个性化的治疗手段，对于患者的可及性和未来整个市场的规模还存在一些不确定性，但总方向肯定是一个螺旋上升。
“细胞基因治疗行业在发展过程中间肯定会有起伏，最近几年，随着我们对人类基因组的深度研发和医疗手段的发展，人类对于健康水平的需求变得更加个性化，细胞基因治疗是这个大趋势下开发的最新技术，是我们个性化需求的一个应答，如此，全球在细胞基因治疗行业里面的投入非常大，不少产品实现了上市，为患者带来了福音。”何映珂指出，细胞基因治疗涉及的技术知识领域十分宽广，产品种类多、规模相对小，不少公司只掌握部分技术。加上监管要求复杂，如果要从研发走向生产上市，实现全流程覆盖，背后的资金、时间以及人才需求很大。采用CDMO外部是细胞基因治疗产业的一个主要趋势。
事实上，从数据也可以印证这一市场当前的旺盛需求。据弗若斯特沙利文分析，2015年以来，全球细胞基因治疗行业开始高速发展。从2016年到2020年，市场规模从5040万美元增长到20.8亿美元，预计到2025年，全球细胞基因治疗市场规模将达到近305.4亿美元。
站在细胞基因治疗产业风口，光大证券分析认为，随着CDMO公司对工艺的不断优化，细胞基因治疗成本会快速下降，提高CGT药物可及性，进一步快速推动CGT药物渗透率，有利于CGT CDMO的快速发展。如此，看好在质粒、病毒、细胞生产上具有独特技术平台的公司。
CGT高度依赖CDMO
细胞基因治疗是继小分子、大分子靶向疗法之后的新一代精准疗法，为肿瘤、罕见病、慢病及其他难治性疾病提供了新的治疗理念和手段，具备一般药物可能无法企及的长期性、治愈性疗效。有着巨大的市场潜力，促进了细胞基因治疗药物全球商业化进程的持续加快。
中金企信国际咨询分析指出，按细胞基因治疗试验所处临床阶段，全球约39%临床试验处于临床I期，28%处于临床I-II期，25%处于临床II-III期，6%处于临床III期。如此，根据FDA推测，2020至2025年CGT药物将迎来收获期，每年将会有10-20个药物获批上市，至2025年全球范围将有50款以上CGT产品上市。快速增加的上市产品数将迅速打开CGT市场规模。
在国内，CGT治疗领域也备受关注。2021年6月复星凯特的阿基仑赛注射液率先获批，成为中国首款上市的CAR-T产品。在此之前，CGT疗法一度因为对其安全性的质疑而受挫，但从国家政策层面来看，经过十余年的鼓励与规范化政策指导，中国CGT治疗领域经历了三个发展阶段：自由发展阶段（1993-2015年）、调整阶段（2016年）、规范化发展阶段（2016年-至今），目前正处于良好的规范化发展阶段。
“在CGT行业发展的三十年间，我们看到在2000-2010年市场非常冷清，大部分业内人士都离开了。如今，在行业里活跃的人，大部分是从大分子领域转过来的，真的有相关经验沉淀的人比较少。由于研发费用高，专业研发人才少，再加上单个产品对CMC（Chemistry, Manufacturing, and Control，化学成分生产和控制）生产的需求可能很少，造成CMC投资的回报率低，这也使得现在大部分企业，尤其在海外的CGT公司70%都会选择外包。”何映珂对21世纪经济报道记者说道，随着我们CGT行业以及CDMO行业的发展，中国的CGT、CDMO公司只有加强合作，才能助力国内的CGT公司或者研发机构的产品尽快从临床前推到临床。
安永大中华区生命科学与医疗健康行业联席主管合伙人吴晓颖此前在接受21世纪经济报道记者采访时表示，CAR-T细胞基因治疗就是指将外源的这些遗传物质能够导入白细胞，通过一定的操纵基因的表达或者修饰达到治疗疾病的新兴的治疗方式，具有一次治疗，长期有效，甚至是可以从根源上治愈疾病等潜力。但不同于传统药物的开发，CGT研发型企业重度依赖专业的CDMO企业的助力。CDMO可以从上游的试剂、设备、产品工艺的开发，以及后续产业化和商业化，提供端到端的解决方案。
“2020年以来，细胞与基因治疗的CDMO受到了资本的青睐和布局，但是产业链最上游的核心技术，包括试剂、高端设备，依然是被国外所掌握的，我们认为国产化是一个必然的趋势，但是最底层的技术突破是需要时间。”吴晓颖说。
正如中金企信国际咨询分析认为，我国在细胞基因治疗领域虽起步稍晚，但已迅速发展为全球最主要的细胞基因药物研发市场之一，累计临床试验数量仅次于美国，居于全球第2位。进入临床的细胞基因药物所处阶段以临床I期居多，临床II期及之后相对较少。预计未来随着临床试验阶段的细胞基因治疗管线持续增多，临床阶段结构整体向前推进，国内细胞基因治疗CDMO服务的市场需求将长期增长。
如何打破CGT行业壁垒？
CGT除了高度依赖CDMO行业的发展外，细胞基因治疗行业也存在发展不及预期的风险。关于细胞基因治疗领域存在的相关壁垒，此前有企业高管对21世纪经济报道记者指出，CGT存在有三方面关键问题：一是载体递送工具，二是目的基因，三是临床方面。具体而言：
首先，病毒载体方面，最大的问题就是大规模的商业化生产。不管是AAV病毒还是其他的慢病毒，生产费用是很高的。有些原辅料在质量标准方面还有待于进一步提高，生产工艺方面还有一些不太完善的环节，大规模商业化发展是大家接下来要攻克的一个问题。
其次，基因编辑方面，不仅要求靶点的特异性，还要求对基因编辑的精确度。要做一个基因编辑，要避免脱靶效应，需要关注到临床安全或者治疗效果的问题。这就需求我们有一个特异精准的基因编辑工具，在这方面的基础研究很受青睐，创新技术不断涌现，我国在这方面也发展很快。
此外，临床上的差别，目前细胞基因治疗无论是在研或是批准的项目，大部分还属于罕见病领域，一方面我国对罕见病的社会广泛认知度有待提高，资金支持度也有待加强；另一方面是新药研发，基金会对临床试验开展的支持，美国FDA对罕见病的创新药研究有一些激励办法，包括新药优先审评等机会。
在谈及CGT面临的挑战时，吴晓颖也指出，细胞和基因治疗领域确实是有很高的技术壁垒，我们确实看到在底层技术上，特别是在高端设备和试剂，也受到了国外一定的制约。
何映珂介绍，从技术方面来看，要形成产业化、商业化，有两个重点：一方面，从生物医学角度，要能够解决问题，如何治疗相关疾病？载体的选择是不是足够好？是否对于更多患者更加可及，并且能够更快的帮助到患者？这需要从生物医学基础研究的角度去推进，这也是为什么行业上游的科研机构或者生物科技公司，需要发展特殊的技术平台；另一方面，从工业化、产业化的角度，CDMO如何把这些前期的研发成果转移到工业化上来？这方面也需要我们跟类似Cytiva在内的生物科技企业进行全方位的合作，找出一些产业上可以突破的方向。例如，如何通过自动化的技术把个性化的产品，更加自动化地生产出来。
“据统计，全球细胞基因治疗公司70%都还是在临床前阶段，所以他们非常需要有丰富产业经验，又有技术和产能的CDMO公司来帮助他们跨越从临床前到临床的这个过程。而一个好的CMC流程会大大加速产品的开发，对于生物制药产业来说，过程本身就是一种产品。” 何映珂说。
CGT是继小分子、大分子之后又一重磅药物，具有单次治疗的疗效持久、靶点多、可以覆盖难治疾病的优势，同时CGT技术以基因治疗载体为核心，工艺开发和质控难度大，与基因等基础研究联系紧密。“十四五”规划也提出，攻关科技前沿领域，基因与生物技术，基因组学研究应用，遗传细胞和遗传育种、合成生物、生物药等技术创新，疫苗、体外诊断、抗体药物等研发，CGT相关领域在国内具有很好的发展前景。而在药企争相布局之下，能否打破多方壁垒，推动更多的产品走向上市，值得关注。
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